Per pastarąjį dešimtmetį stebimas didėjantis mokslinis susidomėjimas epigenetika sutapo su padidėjusiu visuomenės susidomėjimu gyvensenos ir mitybos įtaka sveikatai. Sveika ir subalansuota mityba – tai vienas pagrindinių sveikatą saugančių gyvensenos veiksnių bei ligų profilaktikos elementų. Skirtingos maistinės medžiagos gali turėti įtakos įvairių ligų patogenezei, genų raiškai ir genomo stabilumui per epigenetines modifikacijas. Atskirų genų pasireiškimas arba nepasireiškimas yra taip pat svarbūs, kaip ir pati DNR struktūra. Genų funkcijos pokyčius, kurie nėra susiję su branduolio DNR nukleotidų sekų pokyčiais, nagrinėja genetikos mokslo šaka – epigenetika. Remiantis naujausiais genomo bei epigenomo tyrimais, straipsnyje apžvelgiami svarbiausi duomenys apie maistinių medžiagų ir genų sąveika per epigenetinius veiksnius.
EPIGENETIKA IR EPIGENETINĖS MODIFIKACIJOS Epigenetika yra apibrėžiama kaip mokslas apie genų raiškos skirtumus, kurie nėra užkoduoti DNR sekoje [1]. Epigenetinis kodas, skirtingai nuo genetinio, nėra pastovus ir gali kisti priklausomai nuo gyvensenos ir aplinkos sąlygų. Vis daugiau tyrimų rezultatų patvirtina, kad gyvensenos veiksniai sąlygoja epigenetines modifikacijas, funkciškai veikiančias genų raišką, dėl kurių tam tikri genai „išjungiami“ arba „įjungiami“, tokiu būdu daroma įtaka genų nuskaitymui, tačiau nėra keičiama nukleotidų seka pačiame genome [2]. Epigenetinės modifikacijos reguliuoja transkripcijos fermentų ekspresiją ir jų prieinamumą prie tam tikrų genomo sričių [3]. Specifinių genų sričių aktyvumas gali būti reguliuojamas per histonų modifikacijas, DNR metilinimą ir nekoduojančių RNR funkcijas [4]. Dažniausiai tarp jų pasitaikantys yra DNR ir baltymų modifikacijos: metilinimas, acetilinimas, fosforilinimas ir ubikvitino grupės perkėlimas. Modifikuojant histonus, keičiant DNR erdvinę poziciją yra reguliuojamas atitinkamos geno srities aktyvumas, reguliuojama transkripcija, replikacija ir pažaidų atitaisymas [10–12]. Viena daugiausia tiriamų epigenetinių modifikacijų – DNR metilinimas [15]. CpG salelių, esančių genų promotoriaus srityje, metilinimas lemia DNR struktūros pokyčius, kurie gali keisti genų raišką [13]. CpG salelės – tai DNR sritys, pasižyminčios dideliu citozino nukleotidų skaičiumi. Šios salelės dažniausiai yra išsidėsčiusios šalia koduojančių genų, kurie atsakingi už pagrindines energines ir metabolines ląstelės funkcijas [19]. CpG salelės dažnai lokalizuojasi genų reguliaciniuose elementuose, aktyvuojančiuose arba slopinančiuose geno transkripciją [17, 18]. DNR metilinimas vyksta, kuomet, katalizuojant fermentams DNR metiltransferazėms, prie 5 pozicijoje esančio citozino kovalentine jungtimi prisijungia metilo grupė [14].
Epigenetiniai procesai yra natūralūs ir būtini daugeliui organizmo funkcijų. Žmogaus organizmą sudaro per 200 įvairių audinių. Skirtingi organizmo audiniai turi skirtingą fenotipą, fiziologiją, nepriklausomai nuo to paties genomo turėjimo, jų savybes lemia skirtinga genų raiška juose [9]. Nervų, odos arba inkstų ląstelės turi tą patį genomą, bet jų sintetinami baltymai, atliekamos funkcijos ir išvaizda skiriasi. Dalis genų yra aktyvūs, tai yra ekspresuojami, dalis – neekspresuojami. Dviejų visiškai atsitiktinai pasirinktų žmonių DNR yra bent 99,7 proc. identiška, tačiau epigenetiniu požiūriu, žmonės labai skiriasi. Netgi identiški dvyniai, kurių genomai yra identiški, gali skirtis epigenetiniu požiūriu. Ištyrus 3–74 metų amžiaus, 40 identiškų dvynių porų genetinę medžiagą buvo nustatyta, kad jaunesnės dvynių poros, kurios daug laiko praleido kartu ir kurių gyvenimo sąlygos bei gyvensena buvo panaši, pasižymėjo labai panašiais DNR meilinimo ir chromatino acetilinimo bruožais. Vyresnių dvynių, ypač tų, kurie gyveno skirtingose aplinkose ir kurių gyvensena skyrėsi, DNR metilinimas ir histonų acetilinimas daugumoje tirtų audinių ląstelių labai skyrėsi [17]. Epigenetiniams procesams vykstant netinkamai, jie gali turėti neigiamą poveikį sveikatai ir fenotipui. Moksliniais tyrimais įrodyta, kad mityba ir maistinės medžiagos daro įtaką epigenomui ir genų raiškai [5, 6]. Sutrikęs epigenetinis genų raiškos reguliavimas yra patogenezės grandis daugelio LNL išsivystyme [7, 8].
MITYBOS ĮTAKA EPIGENOMUI IR GENŲ RAIŠKAI Geresnis supratimas, kaip maistinės medžiagos veikia genų raišką per epigenetines modifikacijas, gali padėti geriau taikyti sveikatai palankią mitybą. Be metabolinės energijos gamybos, maistas organizme taip pat kuria aplinką, kuri sąlygoja genomo veiklą ir kūno fiziologiją [23]. Mitybos mokslo ir technologijų srityje epigenetiniai pokyčiai įgavo išskirtinę reikšmę dėl maistinių medžiagų ir bioaktyvių maisto komponentų gebėjimo keisti geno, genomo epigenetinę būseną ir tokiu būdu daryti įtaką genų raiškai [52]. Daugelio mokslininkų nuomone, maisto pasirinkimas ir maitinimosi įpročiai veikia maisto įsisavinimą bei galimą tam tikrų LNL (metabolinio sindromo, nutukimo, 2 tipo cukrinio diabeto, širdies ir kraujagyslių sistemos ligų (ŠKL), dislipidemijos ir kt.) riziką [24–26]. Vykdomi mitybos ir epigenetikos tyrimai patvirtina ryšį tarp maistinių medžiagų ir epigenetinių modifikacijų. Daugumai epigenetinių modifikacijų fermentų reikia maistinių medžiagų arba jų metabolitų kaip substratų arba kofaktorių. Skirtingos maistinės medžiagos gali veikti genų raišką ir genomo stabilumą. Angliavandeniais gausi mityba yra susijusi su tokiomis LNL, kaip nutukimas, 2 tipo diabetas, hiperlipidemija. Tyrimai rodo reikšmingą ryšį tarp epigenetinių modifikacijų genuose, dalyvaujančiuose gliukozės, insulino metabolizme, ir nutukimo [37, 44–48]. Vakarietišką mitybą daugiausia sudaro maistas, kuriame gausu sočiųjų riebalų ir mėsos, mažiau grūdinių produktų, šviežių vaisių ir daržovių. Kai tokia mityba yra derinama su nejudriu gyvenimo būdu, alkoholio vartojimu ir rūkymu, tai gali sukelti hipertenziją, ŠKL, nutukimą ir vėžį [36]. Klinikiniai tyrimai rodo, kad Viduržemio jūros regiono mityba yra susijusi su mažesne ŠKL rizika, nutukimu ir metaboliniu sindromu. Viduržemio jūros regiono mitybos pagrindą sudaro vaisiai, daržovės, riešutai, grūdai, žuvis, kiaušiniai, alyvuogių aliejus. Atliktos tyrimų apžvalgos ir metaanalizės parodė, kad ši mityba sietina su sumažėjusiu mirtingumu nuo ŠKL, mažesne onkologinių ligų rizika. [38–43]. Pastebėtina, kad maisto produktai, kurių sudėtyje yra antioksidantų ir įvairių fotocheminių medžiagų (polifenolių, metilksantinų, izoflavanonų, sulfamidų), yra svarbūs jau minėtų LNL prevencijai [27–29]. Pagrindiniai maisto šaltiniai: raudoni vaisiai, uogos, juodieji ridikai, grūdai, svogūnai, kava, prieskoniai, kryžmažiedės daržovės, citrusiniai vaisiai, žalioji arbata, soja, pomidorai, kakava, riešutai, linų sėmenys [31–33, 35]. Minėti polifenoliai yra grupė augalinių cheminių medžiagų, turinčių bent vieną fenolių grupę. Nustatyta, kad šie augalų metabolitai gali modifikuoti DNR metiltransferazių, histono acetilazių ir histono deacetilazių aktyvumą [34, 35]. Slopinamasis poveikis DNR metiltransferazėms buvo stebimas ir in vitro, ir in vivo, vartojant įvairius maistinius polifenolių šaltinius [35]. EGCG polifenolis, kurio randama žaliojoje arbatoje, gali veikti kaip metiltransferazių inhibitorius. Manoma, kad toks metiltransferazių funkcijos sumažėjimas skatina genų raišką, kurių ekspresija buvo nuslopinta vėžinių ląstelių linijose [49]. Žemas DNR metilinimas geną aktyvuojančioje srityje dažniausiai lemia didelį transkripcijos aktyvumą [20]. Somatinėse ląstelėse genų promotoriaus hipometilinimas – retas reiškinys. Tačiau moksliniai tyrimai parodė, kad toks hipermetilinimas dažnai nustatomas navikiniame audinyje [21].
Naviką slopinančių genų promotorių metilinimas yra ankstyvas onkogenezės reiškinys, kuris intensyvėja iki fenotipinės naviko išraiškos [22]. Pacientams, sergantiems skrandžio karcinoma, buvo nustatytas hipermetilinimas genuose, tokiuose, kaip CDX2 (koduoja transkripcijos faktorių, atsakingą už žarnyno epitelio ląstelių vystymąsi ir funkcionavimą) ir BMP2 (veikia kaip naviko supresorius, sergant skrandžio karcinoma). Tokie pacientai buvo siejami su mažu kryžmažiedžių daržovių ir žaliosios arbatos vartojimu [50, 51]. Asmenys kurie nevartoja maisto, turinčio daug minėtų fitocheminių medžiagų ir antioksidantų, dažnai suvartoja daugiau saldaus ir riebaus maisto, dėl to dar labiau didėja LNL rizika. Bioaktyvūs maisto junginiai, tokie, kaip folio rūgštis, vitaminas B12, metioninas ir cholinas, gali turėti įtakos epigenetinėms modifikacijomis per vienos anglies metabolizmą [53, 54]. Iš esmės, bet kokia maistinė medžiaga arba bioaktyvus junginys, galintis paveikti AdoMet (S-adenozilmetionino) arba AdoHcy (S-adenozilhomocisteino) lygį audinyje, gali pakeisti DNR ir (arba) histono baltymų metilinimą [55]. Įvairūs vitaminai vaidina svarbų vaidmenį modifikuojant histonus ir veikia fermentus, dalyvaujančius epigenetiniuose mechanizmuose [56]. Vitaminas C, kurio gausu geltonosiose paprikose, juoduosiuose serbentuose, petražolėse, brokoliuose, kiviuose ir citrusiniuose vaisiuose, veikia kaip antioksidantas ir atlieka svarbų vaidmenį mažinant oksidacinę žalą DNR bei veikia genų, atsakingų už DNR atkūrimą ir gynybinius mechanizmus, raišką [57]. Nepakankamas folio rūgšties vartojimas jau ilgą laiką yra siejamas su padidėjusia kolorektalinio vėžio rizika [58]. Tyrimais įrodyta, kad kolorektalinis vėžys, palyginus su kitų lokalizacijų piktybiniais navikais, yra labiausiai susijęs su mityba ir gyvensena. Pakitęs DNR metilinimas specifiniuose genų promotoriuose ir dėl to atsiradę genų raiškos pokyčiai žarnų epitelio ląstelėse buvo nurodyti kaip pagrindinė priežastis, lemianti naviko atsiradimą [59]. Tam tikri bioaktyvūs maisto komponentai, tokie, kaip sulforafanas (brokoliuose ir daiguose), dialilo sulfidas (česnakuose) ir trumpos grandinės riebalų rūgštys (pvz., butiratas), veikia kaip fermento histono deacetilazės (HDAC) inhibitoriai [60–61]. Tiriant in vitro melanomos ląsteles, nustatyta, kad sulforafanas gali sumažinti deacetilinimo aktyvumą, todėl gali slopinti vėžinių ląstelių augimą ir dauginimąsi [62]. Du fitochemikalai – dihidrokafeino rūgštis (DHCA) ir malvidin-3-O-gliukozidas, randami vynuogių sultyse ir vynuogių sėklų ekstraktuose, susilpnina į depresiją panašią elgseną, sumažindami DNMT1 geno ekspresiją, kuris metilina Interleukin6 (IL-6) genų promotorius ir taip mažina uždegimą sukeliančių citokinų, atsakingų už depresinius sutrikimus, lygį. Pranešama, kad DHCA gali sumažinti CpG salelių metilinimą IL-6 geno 1 ir 3 intronuose, kurie veikia kaip enhanceriai, taip gali būti sumažinama šio geno ekspresija [24]. Žinoma, kad žuvų taukų ir omega-3 polinesočiųjų riebalų rūgščių vartojimas mažina leukocitų ABCA1 geno DNR metilinimą, kuris yra pagrindinis DTL cholesterolio koncentracijos kraujyje reguliuotojas, todėl gali būti siejamas su sveika širdies ir kraujagyslių sistema [25].
Gyvensena, elgesys, mityba ir kiti įvairūs aplinkos veiksniai genetinėje medžiagoje palieka epigenetines žymes, kurios turi įtakos genų raiškai, atsparumui aplinkos stresoriams ir įvairių ligų patogenezei. Sveikatai palanki mityba, kurioje gausu šviežių daržovių ir vaisių, turi reikšmingą poveikį medžiagų apykaitos procesams, kurie lemia ląstelinę aplinką, todėl veikia ir ląstelių augimą bei imunines funkcijas per epigenetinius mechanizmus. Išsamesnis mitybos, epigenetikos ir ligų patogenezės tarpusavio supratimas galėtų padėti kurti optimizuotas mitybos intervencijas daugelio LNL prevencijai ir gydymui.
LITERATŪRA MEDICINA
1. Ling C, Rönn T. Epigenetics in Human Obesity and Type 2 Diabetes. Cell Metab. 2019 May 7;29(5):1028–1044. doi: 10.1016/j.cmet.2019.03.009. Epub 2019 Apr 11. PMID: 30982733; PMCID: PMC6509280.
2. Korkmaz A, Manchester LC, Topal T, Ma S, Tan DX, Reiter RJ. Epigenetic mechanisms in human physiology and diseases. Journal of Experimental and Integrative Medicine 2011; 1(3):139–147.
3. Rasmussen L, Knorr S, Antoniussen CS, Bruun JM, Ovesen PG, Fuglsang J, Kampmann U. The Impact of Lifestyle, Diet and Physical Activity on Epigenetic Changes in the Offspring—A Systematic Review. Nutrients 2021, 13, 2821. https://doi.org/10.3390/nu13082821.
4. Rothbart SB, Strahl BD. Interpreting the language of histone and DNA modifications. Biochim Biophys Acta. 2014; 1839(8):627–43.
5. Mathers JC, Strathdee G, Relton CL. Induction of epige- netic alterations by dietary and other environmental factors. Adv Genet 2010; 71:3–39.
6. Choudhuri S, Cui Y, Klaassen CD. Molecular targets of epigenetic regulation and effectors of environmental influences. Toxicol Appl Pharmacol 2010; 245:378–93.
7. Esteller M. Epigenetics in cancer. N Engl J Med 2008; 358: 1148–1159.
8. Korkmaz A, Oter S, Seyrek M, Topal T. Molecular, genetic and epigenetic pathways of peroxynitrite-induced cellular toxicity. Interdiscip Toxicol 2009; 2:219–28.
9. Kumar S (2017) Epigenetic control of apomixis: a new perspective of an old enigma. Advances in Plants and Agriculture Research 7(1): 227–233.
10. Rothbart SB, Strahl BD. Interpreting the language of his- tone and DNA modifications. Biochim Biophys Acta. 2014; 1839(8):627–43.
11. Luger K, Mäder AW, Richmond RK, Sargent DF, Richmond TJ. (1997) Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution. Nature 1997; 389, 251– 260
12. Kouzarides T. Chromatin modifications and their function. Cell 2007; 128, 693–705.
13. Kass SU, Pruss D, Wolffe AP. How does DNA methylation repress transcription? Trends Genet 1997; 13:444–449.
14. Kulis M, Esteller M. DNA methylation and cancer. Advances in genetics. 2010; 70: 27–56.
15. Kumar S, Chinnusamy V, Mohapatra T. (2018) Epigenetics of modified DNA bases: 5-methylcytosine and beyond. Frontiers in Genetics 9: 1–14.
16. Khamsi, R. Twins grow apart as they age. Nature. 2005; 1476–4687.
17. Sorensen M, Wickman M, Sollid JU, Furberg AS, Klingenberg C. Allergic disease and Staphylococcus aureus carriage in adolescents in the Arctic region of Norway. Pediatr Allergy Immunol. 2016; 27(7):728–35.
18. Schubeler D. Function and information content of DNA methylation. Nature. 2015; 517(7534):321–6.
19. Opsahl JO, Moen G-H, Qvigstad E, Bottcher Y, Birkeland KI, Sommer C. Epigenetic signatures associated with maternal body mass index or gestational weight gain: A system-atic review. J. Dev. Orig. Health Dis. 2021, 12, 373–383
20. Long HK, King HW, Patient RK, Odom DT, Klose RJ. Pro- tection of CpG islands from DNA methylation is DNA- encoded and evolutionarily conserved. Nucleic Acids Res. 2016;44:6693–6706. doi: 10.1093/nar/gkw258.
21. Cheung HH, Lee TL, Owen M. Rennert, and Wai-Yee Chan DNA Methylation in cancer genome. Birth defects Res C embryo today, 2009; 87 (4): 335–350.
22. Kim Y, Mason J. Folate, epithelial dysplasia and colon cancer. Proc Assoc–AmPhysicians 1995;107:218–227.
23. Tiffon C The Impact of Nutrition and Environmental Epigenetics on Human Health and Disease. International Journal of Molecular Sciences 2018; 19(11): 3425.
24. Garcia-Bailo B, Toguri C, Eny KM, El- Sohemy A. Rev gene- tic variation in taste and its influence on food selection. A Journal of Integrative Biology 2009; 13(1): 69–80.
25. Tepper BJ, Ullrich NV. Taste, smell, and the genetics of food preferences. Topics in Clinical Nutrition 2002; 17(4): 1–14.
26. Cicerale S, Riddell LJ, Keast RS. The association between perceived sweetness intensity and dietary intake in young adults. J Food Sci 2012; 77(1): 31–5.
27. Basson MD, Bartoshuk LM, Dichello, SZ, Panzini L, Weiffenbach JM, Duffey VB. Association between 6-n-propylthiouracil (PROP) bitterness and colonic neoplasms. Dig Dis Sci 2005; 50: 483–9.
28. El-Sohemy A, Stewart L, Khataan N, Fontaine-Bisson B, Kwong P, Ozsungur S, et al. Nutrigenomics of taste im- pact on food preferences and food production. Forum Nutr 2007; 60: 176–82. 29. Timpson NJ, Christensen M, Lawlor DA, Gaunt TR, Day 8–16
29. LN, Davey Smith G. TAS2R38 (phenylthiocar- bamide) haplotypes, coronary heart disease traits, and eating behavior in the British Women’s Heart and Health Study. Am T Clin Nutr 2005; 81: 1005–11.
30. Drewnowski A, Henderson SA, Barratt-Fornell A. Genetic taste markers and food preferences. Drug Metab Dis- pos 2001; 29: 535–8.
31. Duffy VB, Bartoshuk LM. Food acceptance and genetic variation in taste. J Am Diet Assoc 2000; 100: 647–55.
32. Prescott J, Soo J, Campbell H, Roberts C. Responses of PROP taster groups to variations in sensory qualities within foods and beverages. Physiol Behav 2004; 82: 459–69.
33. Keller KL, Steinmann L, Nurse RJ, Tepper BJ. Genetic taste sensitivity to 6-n-propylthiouracil influences food preference and reported intake in preschool children. Appetite 2002; 38: 3–12.
34. Fini L, Selgrad M, Fogliano V, et al. Annurca apple po- lyphenols have potent demethylating activity and can reactivate silenced tumor suppressor genes in colorectal cancer cells. J Nutr. 2007; 137(12):2622–2628.
35. Link A, Balaguer F, Goel A. Cancer chemoprevention by dietary polyphenols: promising role for epigenetics. Biochem Pharmacol. 2010; 80(12):1771–1792.
36. Lillycrop KA, Hoile SP, Grenfell L, Burdge GC. DNA methy- lation, ageing and the influence of early life nutrition. Proceedings of Nutrition Society 2014;73(3): 413– 421.
37. Li Y, Tollefsbol TO Impact on DNA methylation in cancer prevention and therapy by bioactive dietary components. Current Medicinal Chemistry 2010; 17(20): 2141–2151.
38. Sofi F, Macchi C, Abbate R, Gensini GF, Casini A. Mediterra- nean diet and health status: an updated meta-analysis and a proposal for a literature-based adherence score. Public Health Nutr. 2014;17(12):2769–82.
39. Schwingshackl L, Schwedhelm C, Galbete C, Hoffmann G. Adherence to Mediterranean Diet and Risk of Cancer: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients. 2017;9(10):1063.
40. Widmer RJ, Flammer AJ, Lerman LO, Lerman A. The Me- diterranean diet, its components, and cardiovascular disease. Am J Med. 2015;128(3):229–38.
41. Estruch R, Ros E, Salas-Salvado J, Covas MI, Corella D, Aros F et al. etraction and Republication: Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med. 2018;378(25):2441–42.
42. Richmond RC, Sharp GC, Ward ME, Fraser A, Lyttleton O, et al. DNA methylation and BMI: investigating identi- fied methylation sites at HIF3A in a causal framework. Diabetes 2016;65(5): 1231–1244.
43. Rohde K, Keller M, Poulsenc LLC, Bluher M, Kovacs P, et al. Genetics and epigenetics in obesity. Metabolism Clinical and Experimental, 2019;92: 37–50.
44. Ning B, Li W, Zhao W, Wang R. Targeting epigenetic regulations in cancer. Acta Biochimica et Biophysica Sinica, 2016;48(1): 97–109.
45. Nicodemus-Johnson J, Sinnott RA. Fruit and juice epi- genetic signatures are associated with independent immunoregulatory pathways. Nutrients, 2017;9(7): 752.
46. Kumar S. Genome editing to epigenome editing: to- wards unravelling the enigmas in developmental bio- logy. Trends in Developmental Biology, 2019;12: 31–38.
47. Xu X, Tao Y, Gao X, Zhang L, Li X et al. A CRISPR- based approach for targeted DNA demethylation. Cell Disco- very, 2016;2:16009.
48. Braun SMG, Kirkland JG, Chory EJ, Husmann D, Calarco JP, et al. Rapid and reversible epigenome editing by endogenous chromatin regulators. Nature Commu- nications, 2017;8: 560.
49. Fang MZ, Wang Y, Ai N, Hou Z, Sun Y, et al. Tea polyphenol (-)-epigallocatechin-3-gallate inhibits DNA methyl- transferase and reactivates methylation-silenced genes in cancer cell lines. Cancer Res, 2003;63:7563–7570.
50. Yuasa Y, Nagasaki H, Akiyama Y, Hashimoto Y, Takizawa T, et al. DNA methylation status is inversely correlated with green tea intake and physical activity in gastric cancer patients. Int J Cancer, 2009;124:2677–2682. doi: 10.1002/ijc.24231.
51. Yuasa Y, Nagasaki H, Akiyama Y, Sakai H, Nakajima T, et al. Relationship between CDX2 gene methylation and dietary factors in gastric cancer patients. Carcinoge- nesis. 2005;26:193–200. doi: 10.1093/carcin/bgh304.
52. Choi SW, Friso S. Epigenetics: A New Bridge between Nutrition and Health. Advances in Nutrition, 2010;1(1):
53. Keyes MK, Jang H, Mason JB, Liu Z, Crott JW, et al. Older age and dietary folate are determinants of genomic and p16-specific DNA methylation in mouse colon. Journal of Nutrition, 2007;137(7): 1713–1717.
54. Serefidou M, Venkatasubramani AV, Imhof A. The impact of one carbon metabolism on histone methylation. Frontiers in Genetics, 2019;10:764.
55. Jin SG, Kadam S, Pfeifer GP . Examination of the specifi- city of DNA methylation profiling techniques towards 5-methylcytosine and 5-hydroxymethylcytosine. Nucleic Acids Research, 2010;38: e125.
56. Kirkland JB. Niacin status impacts chromatin structure. Journal of Nutrition, 2009;139(12): 2397–2401.
57. Druesne-Pecollo N, Chaumontet C, Pagniez A, Vaugelade P, Bruneau A, et al. In vivo treatment by diallyl disulfide increases histone acetylation in rat colonocytes. Bio- chemical and Biophysical Research Communications, 2007;354:140–147.
58. Giovannucci E. Epidemiologic studies of folate and colorectal neoplasia: a review. J Nutr. 2002;132:2350S– S2355. doi: 10.1093/jn/132.8.2350S.
59. Zhan YX, Luo GH. DNA methylation detection met- hods used in colorectal cancer. World J Clin Ca- ses. 2019;7:2916–2929. doi: 10.12998/wjcc.v7.i19.2916.
60. Sanchez-Fidalgo S, Cardeno A, Villegas I, Talero E, de la Lastra CA. Dietary supplementation of resveratrol atte- nuates chronic colonic inflammation in mice. European Journal of Pharmacology, 2010;633(1–3): 78–84.
61. Tateishi K, Okada Y, Kallin EM, Zhang Y. Role of Jhdm2a in regulating metabolic gene expression and obesity resistance. Nature, 2009;458: 757–761.
62. Kuroishi T, Rios-Avila L, Pestinger V, Wijeratne SS, Zempleni J. Biotinylation is a natural, albeit rare, modification of human histones. Molecular Genetics and Metabolism, 2011;104(4): 537–545.
Opmerkingen